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En esta nueva entrega de la serie, Pablo Escobar empieza a ver amenazado su imperio tras su enfrentamiento con el cártel de Cali. Poco a poco, su familia también se ve afectada por sus negocios delictivos
En Medellín masacran a varias personas para presionar al gobierno de que no extradite al narcotraficante Pedro Motoa. Pablo le reclama a Marino porque no ha matado a Yesenia si el escogió vivir, así que el tiempo se le está acabando. Marino llama a Yesenia y le propone irse los dos de Medellín para escaparse de Pablo y su gente y poder estar juntos. Marino llega al lugar donde había citado a Yesenia para supuestamente escaparse, pero los hombres de Pablo ya saben sobre esto, así que no le queda remedio que matarla.
Pablo en una anterior reunión conoció a Miguel un jefe paramilitar quien ahora es el encargado de su seguridad en la finca aunque algunos comandantes de este grupo no están de acuerdo. Marino y Pabón explotan la estatua que fue colocada en un parque de Medellín como conmemoración por la muerte de Guillermo Cano. El nuevo ministro de Justicia está tratando de que le impongan una orden por narcotráfico a Pedro antes que quede libre. El gobierno de Estados Unidos y la opinión pública están indignados por la liberación de Pedro Motoa, pero el ministro logra obtener las órdenes de captura con fines de extradición para los hermanos Motoa y Pablo.
Los hombres del cartel de Cali intentan asesinar a Pablo colocando un coche bomba frente al edificio donde vive Pablo, mientras él se encuentra reunido con el coronel. En ese momento, el militar recibe el comunicado por radio de la explosión en el edificio Mónaco. Cuando Escobar llega allí y ve todo destruido pierde la compostura y se siente muy mal, uno de los bomberos le dice que su familia ha sido trasladada a un hospital. La hija de Pablo está siendo operada, él llega a la sala de cirugías y amenaza a cada uno de los doctores con matarlos si no le salvan la vida a la niña.
Por todo Medellín se publican panfletos con la foto de Pablo pidiendo información acerca de su paradero a cambio de una recompensa. Pablo le pide ayuda a terroristas de España para que asesoren a sus hombres a la hora de montar un coche bomba. Pablo manda colocar carteles de recompensa con la foto del mayor Arístides a manera de contrarrestar los que él puso.